Seit ihrer Gründung im Jahr 1832 feierte die rasch anwachsende Stuttgarter jüdische Gemeinde ihre Gottesdienste in wechselnden Räumen, bis 1837 ein Betsaal in einem Hinterhaus des Hauses Lange Gasse 16 eingeweiht werden konnte. Doch auch dieser war rasch zu klein geworden, so dass man 1859 auf dem Grundstück Hospitalstraße 36 einen repräsentativen Neubau nach Plänen des Architekten und Professors am Stuttgarter Polytechnikum Gustav Breymann (1807–1859) begann, den nach dessen Tod sein Schüler Adolf Wolff (1832–1885) bis zur Einweihung 1861 fortführte.
Das Grundstück war für eine Synagoge nicht günstig, da die Straßenfront nach Osten wies – auf dieser Seite steht mit dem Toraschrein üblicherweise eines der wichtigen Ausstattungsstücke jedes Synagogenraums, auf ihn und damit auf Jerusalem richten sich die Beter aus. So konnte an der Straße keine repräsentative Eingangsfassade errichtet werden. Der Architekt fand dennoch zu einer günstigen Lösung: Der Synagogenbaukörper mit seinen zwei Kuppeln und einer mittigen Apsis war von der Straße um einen begrünten Vorhof zurückgesetzt, überdachte Gänge führten an den Seiten zu den Eingängen. Den flachen Giebel der Synagoge bekrönten die mosaischen Gesetzestafeln als Kennzeichen der jüdischen Funktion des Gebäudes.
Der dreischiffige, im Mittelschiff von zwei Kuppeln überdeckte Innenraum der Stuttgarter Synagoge war nach dem Schema der Reformsynagogen aufgebaut. Seit dem Beginn des 19. Jahrhunderts brachte die jüdische Reformbewegung liturgische Veränderungen in die Synagogenräume. Das Gottesdienstgeschehen wurde nun auf der Ostseite konzentriert, wo der Toraschrein, ein Schrank bzw. einer Wandnische zur Aufbewahrung der Torarollen mit dem Text der fünf Bücher Moses, das Lesepult und das Predigtpult in einer gestuften Anlage zusammengefasst waren. In den älteren Synagogen stand dagegen das Lesepult abgerückt vom Toraschrein im Zentrum des Raums, wie es in orthodoxen Synagogen bis heute üblich ist. Die Bänke im Erdgeschoss der Stuttgarter Synagoge waren den Männern vorbehalten, die seitlichen Emporen den Frauen. Eine Orgel, deutlichstes Zeichen der Reform, befand sich auf der dem Toraschrein gegenüberliegenden Seite – in orthodoxen Synagogen waren und sind Orgeln nicht zulässig.
Die Stuttgarter Synagoge von Breymann und Wolff war ein Beispiel für jene Synagogen des Historismus, die im so genannten maurischen Stil eingekleidet waren. Hufeisenbögen, schlanke Säulen, geometrische Muster und eine vergleichsweise große Farbigkeit erinnerten an die maurische Architektur des muslimisch geprägten mittelalterlichen Spanien. Einerseits wollte man damit auf die Blütezeit des Judentums im maurischen Spanien anspielen, andererseits war der Stil aber auch eine Möglichkeit, die im zeitgenössischen Kirchenbau vorherrschenden Stile Neugotik und Neuromanik zu vermeiden. So entstand in Stuttgart ein Bauwerk, das mit seiner anspruchsvollen Architektur die jüdische Gemeinde erstmals unverwechselbar und selbstbewusst im Stadtbild sichtbar machte. Nicht zuletzt weil der maurische Stil jedoch vor allem für exotisch anmutende Bauwerke Anwendung fand, in Stuttgart zum Beispiel bei den 1843-46 errichteten Bauten der Wilhelma von Ludwig von Zanth, war er Antisemiten ein Ausweis der unterstellten „Fremdheit“ der Juden. Diese Ambivalenz galt auch für die zahlreichen weiteren Synagogen des maurischen Stils, wie sie zum Beispiel in Berlin, Wien oder Mannheim entstanden.
Die Stuttgarter Synagoge dürfte bei der Verbreitung des maurischen Stils dadurch eine gewisse Rolle gespielt haben, dass sie schon 1868 in einem kolorierten Stich in einem von Breymann begründeten und von Lang in der vierten Auflage herausgegebenen Werk zur „Allgemeinen Bau-Constructions-Lehre“ publiziert wurde. Ihr vollendender Architekt Adolf Wolff, der nicht jüdischen Glaubens war, wurde zu einem der erfolgreichsten Synagogenarchitekten der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts und lieferte mit seinen Synagogen in Ulm, Nürnberg, Heilbronn, Karlsbad und Lodz einige weitere einflussreiche Beispiele für den maurischen Stil.
Im Umfeld der Synagoge gab es weitere Einrichtungen der jüdischen Gemeinde wie die jüdische Schule. Sie wurde noch nach 1933, als jüdischen Kindern im Zuge der Verfolgung durch die Nationalsozialisten der Besuch der Regelschulen verboten worden war, erweitert.
Die Synagoge in der Hospitalstraße wurde ebenso wie die im Laufe der Zeit in anderen Teilen der Stadt entstandenen Synagogen und Betsäle in der Reichspogromnacht vom 9./10. November 1938 zerstört.
Nach dem Ende des Zweiten Weltkriegs entstand mit Hilfe des US-Militärgeistlichen Eskin sehr bald wieder eine jüdische Gemeinde in Stuttgart. Gottesdienste fanden zunächst in provisorischen Räumlichkeiten in der Reinsburgstraße 26 statt. Zudem waren zahlreiche jüdische Überlebende der Lager, so genannte Displaced Persons, in der Stadt untergebracht, die von Lager- und Militärrabbinern betreut wurden.
Das Grundstück in der Hospitalstraße war 1945 von den Trümmern der im Krieg zerstörten Häuser in der Nachbarschaft bedeckt, die zwischen den Ruinen der Synagoge abgelagert wurden. 1947 gestaltete man die Fläche als Grünanlage mit einem Mahnmal. In der wieder aufgebauten ehemaligen jüdischen Schule weihte man 1950 einen provisorischen Betsaal ein.
Mit finanzieller Unterstützung des Landes und der Stadt konnte die Israelitische Kultusvereinigung Württemberg ab 1951 einen Neubau auf den Fundamenten der zerstörten Synagoge umsetzen. Die Einweihung fand am 13. Mai 1952 statt. Die neue Stuttgarter Synagoge war damit die erste, die in der Bundesrepublik errichtet wurde – Saarbrücken, wo kurz zuvor, 1951, ebenfalls ein neues Gemeindezentrum mit Synagoge entstanden war, gehörte zu dieser Zeit noch nicht zur Bundesrepublik.
Der Architekt der neuen Synagoge war Ernst Guggenheimer (1880–1973). Er hatte in Stuttgart Architektur studiert und hier mit seinem gleichfalls jüdischen Kollegen Oskar Bloch (1881–1937) ein Büro eröffnet. Sie arbeiteten mehrfach für jüdische Auftraggeber und für jüdische Gemeinden. In den 1920er Jahren wandten sie sich stilistisch dem Neuen Bauen zu. In der Zeit des Nationalsozialismus führten sie ihr Büro fort, nach dem Tod von Bloch arbeitete Guggenheimer alleine weiter. Nach 1933 erweiterte er die neben der Synagoge gelegene jüdische Schule, 1938 besorgte er den Bau der Trauerhalle auf dem jüdischen Friedhof in Bad Cannstatt. Den Holocaust überlebte Guggenheimer versteckt in der Umgebung von Stuttgart. 1945 gehörte er zu den ersten Mitgliedern der neu gegründeten Gemeinde und widmete sich deren Bauaufgaben.
Guggenheimer entwarf die neue Synagoge in schlichten Formen einer zurückhaltenden Moderne, wie sie im frühen Wiederaufbau Stuttgarts nicht selten waren. Anders als beim Vorgängerbau richtete er die Eingangsfassade nach Westen aus: Zwischen zwei niedrigen, vorgezogenen Flügelbauten bildet sich ein Vorhof, dahinter ragt der blockhafte Baukörper des Synagogensaals auf. Die spätere Bebauung an der Firnhaberstraße und die Überdachung des Vorhofs machen diese Schaufassade heute so gut wie unsichtbar. So ist wieder, wie bis 1938, die Straßenansicht an der Hospitalstraße die einzige im Stadtbild sichtbare Ansicht der Synagoge.
Das Innere konzipierte der Architekt als rechteckigen Zentralraum mit seitlichen Emporen und einer breiten, um mehrere Stufen erhöhten Toraschreinnische auf der Ostseite. Das Lesepult für die Tora, aufgestellt auf einem rechteckigen Podest, stand ursprünglich direkt vor dieser Nische und wurde später weiter in Richtung der Gemeinde abgerückt. Eine Orgel wurde nicht wieder aufgestellt. So kann die Synagoge nicht mehr wie der Vorgänger von 1861 als Reformsynagoge angesprochen werden, doch ist sie auch nicht gänzlich orthodox eingerichtet – dies entspricht der eher an der Tradition orientierten religiösen Ausrichtung der Nachkriegsgemeinde, in der die jüdischen Überlebenden aus Osteuropa zahlenmäßig dominierten, weshalb der Architekt einen baulichen Kompromiss zwischen reformierter und orthodoxer Gestaltung finden musste. Auch wenn die neue Synagoge die Gestalt der alten nicht aufgreift, wird in ihr an die Geschichte des Ortes und der zerstörten Synagoge erinnert: Aus dem Schutt hatte man die historischen Gesetzestafeln des Giebels geborgen und sie wieder in der Synagoge angebracht; ebenso fand die alte Gedenktafel für die jüdischen Gefallenen des Ersten Weltkriegs einen prominenten Platz im Foyer der Synagoge.
Stilistisch griff Guggenheimer jedoch nicht den Bau von Breymann und Wolff auf; schon lange galt dessen maurischer Stil als nicht mehr angemessen für Synagogen. Guggenheimer war schon in den 1920er Jahren zum Verfechter des Neuen Bauens geworden, dessen Schlichtheit und Funktionalität er auch für jüdische Einrichtungen als angemessen empfand. Nach 1945 an diese Entwicklungen anzuknüpfen war für ihn auch ein Zeichen der historischen Kontinuität mit einer Zeit, in der Juden als gleichberechtigte Bürger anerkannt waren und mit modernen Synagogen zur Entwicklung der Städte beitrugen.
Bis auf wenige Veränderungen ist die Synagoge von 1952 im Inneren gut erhalten und ein bedeutendes Zeugnis der Phase des Neuanfangs jüdischen Lebens in der Bundesrepublik. Wie vor 1945 bestehen in der Nachbarschaft verschiedene Einrichtungen der heutigen jüdischen Gemeinde Stuttgarts.